山西大学生物医学研究院张立超副教授团队在肿瘤相关巨噬细胞参与结肠癌化疗耐药的机制研究方面取得重要进展，相关成果于2023年9月1日以“Tumor-associated macrophages confer colorectal cancer 5-fluorouracil resistance by promoting MRP1 membrane translocation via an intercellular CCL17/CCL22–CCR4–ATF6–GRP78 axis”为题发表在《Cell Death & Disease》。

结直肠癌(CRC)是全球第三大恶性肿瘤，在化疗过程中，患者对相关药物产生的获得性耐药往往会导致治疗失败，而ATP依赖性转运蛋白（ATP-binding cassette transporter）的表达和膜易位是获得性耐药产生的主要原因，这些转运蛋白能够将药物从细胞中排出，降低胞内药物浓度，从而促进肿瘤细胞耐药，这是导致肿瘤耐药的最直接因素。巨噬细胞是肿瘤组织中数量最多的免疫细胞，也称为肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages，TAMs），大量研究显示，TAMs与肿瘤耐药密切相关，但关于TAMs与ABC转运蛋白的关系并未见明确报道。

张立超副教授团队长期关注肿瘤细胞和微环境的相互作用，以及两者的相互作用与耐药的关系。在本研究中，首先收集了化疗前和接受了标准FOLFOX4化疗方案后复发的结直肠癌患者的组织，发现TAMs的浸润与结直肠癌耐药呈正相关性。进一步的转录组分析发现，GRP78可能在TAMs分泌组介导的结肠癌5-FU耐药中发挥重要作用。随后通过分子和细胞方法以及小鼠模型验证发现，TAMs能够通过分泌CCL17和CCL22激活肠癌细胞表面的CCR4受体，进而通过PI3K/AKT-ATF6信号通路促进肿瘤细胞内GRP78的表达，高表达的GRP78进一步结合ABC转运蛋白MRP1，并促进其膜转位，从而促进肠癌化疗耐药。

该研究首次揭示了肿瘤微环境下GRP78高表达的另一重要诱因——TAMs，同时还为TAMs和肠癌GRP78参与药物外排提供了直接证据，本研究受国家自然科学基金和山西省重点研发项目支持。